De herrieschopper Randle P. McMurphy (in de film gespeeld door Jack Nicholson) komt in een psychiatrische inrichting terecht. Hij heeft zich namelijk opzettelijk als geestesziek voorgedaan in de hoop zijn gevangenisstraf relatief comfortabel te kunnen uitzitten. Daar vecht hij het autoritaire bewind van zuster Ratched (Louise Fletcher) aan. Het begint met simpele pesterijen uit balorigheid, maar dan ontdekt McMurphy twee dingen die het een serieuzere ondertoon geven.

Ten eerste maakt Ratched misbruik van haar autoriteit en duldt geen enkele tegenspraak. Ze handhaaft deze autoriteit onder andere door de patiënten tegen elkaar uit te spelen, te vernederen of lichte straffen uit te delen. Zwaardere gevallen worden bestraft met elektroshocktherapie en lobotomie. Ten tweede ontdekt McMurphy dat hij pas weg mag als de doktoren en Ratched hem “genezen” verklaren, onafhankelijk van de door de rechter opgelegde vrijheidsstraf.

In een stafvergadering wordt overlegd wat er met McMurphy moet gebeuren. Een aantal doktoren ziet geen tekenen van geestesziekte en stelt voor hem naar een ander instituut of terug naar de gevangenis te sturen. Ratched wijst dit af en zegt dat dat “simpelweg het doorschuiven van problemen is”. In werkelijkheid wil ze hem en de andere patiënten leren wie hier de baas is.

Met zijn charisma en overtuiging weet McMurphy zijn zaalgenoten uit hun lethargie te halen. De climax is een zelfstandig uitje van de patiënten en een losbandig feestje op de afdeling met enkele vrouwen van buitenaf, beide voorbereid en georganiseerd door McMurphy. Dit veroorzaakt een psychologische doorbraak bij allen. De gevolgen van deze actie zijn echter dramatisch.

Geconfronteerd met de chaos verordent Ratched het tellen van de patiënten. Hierdoor wordt duidelijk dat een patiënt afwezig is. Dit blijkt Billy te zijn, die in bed wordt aangetroffen met een van de meisjes die McMurphy had meegebracht. Billy wordt toegejuicht en lacht Ratched in haar gezicht uit. Zuster Ratched, die deze uitdaging aan haar autoriteit niet over haar kant kan laten gaan, dreigt hierop zijn moeder te verwittigen. Billy smeekt haar dit niet te doen, maar zuster Ratched is onverbiddelijk en stelt dat hij dan maar eerder aan de gevolgen had moeten denken. Niet in staat met dit alles om te gaan pleegt Billy in een onbewaakt moment zelfmoord. Nadat McMurphy ziet wat zuster Ratched met zijn vriend gedaan heeft ontploft hij in een gewelddadige uitbarsting en wurgt zuster Ratched. Ze overleeft deze aanval ternauwernood, maar McMurphy wordt opnieuw voor straf weggehaald, ditmaal om een lobotomie te ondergaan.

Het boek eindigt met de uitbraak van de Chief. Deze wil McMurphy niet achterlaten en besluit zijn tot kasplant verworden vriend met een kussen uit zijn lijden te verlossen. Met een enorme krachtsinspanning tilt hij vervolgens een aanrechtblok uit de grond en gooit dit door een gepantserd raam, op weg naar de vrijheid in Canada. Zuster Ratched blijft afdelingszuster, maar door de wurging van McMurphy kan ze haar stem niet meer verheffen. Ze wordt dan ook niet meer de tiran die ze ooit was.